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      北理工在“簇發光”螺環聚合物用于腫瘤細胞識別與診斷取得研究成果


        P53是一種腫瘤抑制蛋白,它可以控制受到損傷的DNA進行修復或使受損傷較大的細胞進入凋亡過程,避免其在不利條件下無限分裂。在腫瘤細胞中,p53的表達和活性往往受到高表達的MDM2蛋白抑制,其機理是p53可以插入MDM2蛋白的Trp26,Phe19和Leu26疏水腔中,并與其緊密結合,從而生理活性受到限制。

        近日,在國家自然科學基金重大項目(批準號:21490574)和面上項目(批準號:21474009和51673024)資助下,北京理工大學董宇平課題組與韓國高麗大學Kim Jong Seung課題組合作,報道了利用腫瘤細胞中高表達的MDM2蛋白與非傳統共軛的螺環聚合物結合,在產生“簇”發光的同時,限制p53與MDM2蛋白結合,從而釋放并活化p53蛋白,促進了癌細胞凋亡,實現對腫瘤細胞靶向診斷和治療的相關工作。

        螺環化合物因其獨特的化學結構,具有良好的生物活性和穩定性,目前已被用于多種藥物中,如依尼螺酮、丁螺環酮等,但螺環聚合物的合成與應用卻少見報道。本成果首先利用“無催化、一步法”三鍵聚合反應合成了新型螺環聚合物。實驗結果表明該螺環聚合物具有典型的簇發光(Cluster Triggered Emission, CTE)特性。體外條件下,MDM2蛋白可以與螺環聚合物發生相互作用,誘導P1a2b進一步聚集而引發簇發光;因此在MDM2高表達的多種腫瘤細胞中均呈現明顯的藍色熒光,然而在MDM2蛋白低表達的正常細胞則無明顯發光,能夠實現對正常細胞和腫瘤細胞的有效區分,并且高分子量P1a2b成像效果更為明顯。作者通過MDM2的抑制劑Nutlin-3與P1a2b的競爭實驗驗證細胞內P1a2b螺環聚合物的作用位點,發現P1a2b與Nutlin-3混合后的MDM2蛋白和細胞相互作用,均不能表現簇發光特性,表明Nutlin-3優先占據了MDM2蛋白的作用位點,使P1a2b不能與之有效結合,進而不能引發聚合物簇聚集發光。

      圖1 螺環聚合物的合成路線

        

      圖2 (A)(B)(C) 未加P1a2b聚合物的DAPI,FITC場與合并照片;(D)(E)(F) 加入P1a2b聚合物的DAPI,FITC場與合并照片;(G) 與P1a2b聚合物共培養24 h, 48 h, 72 h后的細胞凋亡率。

        隨后,作者利用蛋白質免疫印跡法(Western blot)證實了經過P1a2b共培養細胞中的p53蛋白的表達增加。同時證明了P1a2b加入后,p53的增加會導致其相關的ROS濃度的增長,解釋了P1a2b聚合物誘使腫瘤細胞高凋亡的主要原因。同時,作者利用分子對接軟件,將P1a2b的三聚體與MDM2蛋白計算,證實其與Trp26,Phe19和Leu26疏水空腔結合,且結合穩定。

        鑒于該螺環聚合物合成簡單,具備腫瘤細胞靶向診斷與治療相結合的能力,為新型螺環聚合物應用提供了新思路,為腫瘤的治療和診斷提供了新方法。劉派和付偉強博士為此工作共同第一作者,蔡政旭特聘研究員、董宇平教授、Kim Jong Seung教授為此工作通訊作者。

        這一成果近期發表在Angewandte Chemie International Edition上,原文鏈接為: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201916524

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