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      北理工在控制P450單加氧酶結構特異性合成稀有甘草三萜取得新進展


        近日,北京理工大學化學與化工學院生化工程系/合成生物系統研究所李春教授課題組以來源于植物的P450單加氧酶CYP72A63為研究對象,利用同源建模和分子對接等技術,確定了決定其催化特性的關鍵氨基酸殘基,并利用釀酒酵母對突變體功能進行了驗證,實現了四種稀有甘草三萜化合物的特異性合成,為實現植物天然產物的微生物特異性合成提供了新思路和新方法。該研究成果以 《Controlling Chemo- and Regio-selectivity of a Plant P450 in Yeast Cell toward Rare Licorice Triterpenoid Biosynthesis》為題發表在催化類頂級國際期刊《ACS Catalysis》(《美國化學會-催化》,IF="12.221)上。本文的共同通訊作者為化學與化工學院的李春教授、王穎預聘副教授和于洋預聘副教授,第一作者為北京理工大學化學與化工學院博士生孫文濤。

        中藥方劑中的十方九草中的“草”指的就是傳統中藥甘草,又稱國老,具有清熱解毒之功效又用以調和諸藥。其中,甘草三萜是甘草的主要活性成分,如甘草酸及其衍生物等具有抗病毒、抗腫瘤、抗炎癥等多種生理活性同時又不抑制人體免疫系統,是肝臟炎癥治療中的抗炎癥藥物代表。當前,在湖北抗擊新冠肺炎治療中使用的甘草酸二胺組合維生素C發揮了積極作用。李春教授課題組前期開創性地利用微生物合成植物甘草中主要三萜類化合物的系列研究(單葡萄醛酸基甘草次酸Chem Eng Sci 2014;β-香樹脂醇AIChE Journal 2015;角鯊烯Chem Eng Sci 2016A和2016B;α-香樹脂醇ACS Synthetic Biology 2018;甘草次酸Metabolic Engineering 2018;催化關鍵酶J Biological Chem 2018和J Physical Chem Lett 2018;甘草次酸衍生物J Agric Food Chem 2019和Critical Rev in Biotechnol 2019;甘草稀有三萜ACS Catalysis 2020),有望解決目前挖根提酸、破壞植被與生態的不可持續的獲取方式(研究過程見下圖)。然而,甘草中還存在一些含量極低、具有重要生理功能的稀有三萜化合物包括甘草次醇、甘草次醛以及甘草次醇的同分異構體等。它們除了具有重要的生理活性外,這些稀有三萜分子骨架上的羥基、醛基等功能基團的存在為對其進一步修飾,從而獲得結構更加多樣、功能更加豐富的新型衍生物提供了可能。但這些稀有三萜在甘草根中含量極低以及復雜的分子結構,導致這類化合物難以直接提取或化學合成制備。

        本文利用甘草中合成甘草次酸的P450單加氧酶CYP72A63基于同源建模與分子對接等技術進行輔助理性設計,重塑其活性口袋以控制對于不同中間產物的契合度。通過提高甘草次醇的契合度實現了甘草次酸特異性合成,通過降低甘草次醇的契合度防止了其進一步氧化實現了甘草次醇的特異性合成。通過控制C-29和C-30相對于血紅素鐵的相對位置,實現了對底物C-29的特異性氧化,進一步通過CPR的匹配優化首次實現了甘草次醛類中間產物的特異性合成。同時利用釀酒酵母的體內驗證方式解決了突變體體外試驗難以進行的問題。

        論文詳情:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c00128

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